Datust

Primena leka Datust je kontraindikovana kod:

• žena, dece i adolescenata 
• pacijenata koji su preosetljivi na dutasterid, druge inhibitore 5-alfa reduktaze, soju, kikiriki ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka
• pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Uzimajući u obzir potencijalno povišen rizik od pojave neželjenih dejstava (uključujući pojavu srčane insuficijencije), primena kombinovane terapije treba da bude propisana nakon pažljive procene koristi i rizika primene, kao i nakon razmatranja primene alternativnih terapijskih mogućnosti, uključujući monoterapiju

Srčana insuficijencija

U dva četvorogodišnja klinička ispitivanja, incidenca pojave srčane insuficijencije (skup prijavljenih događaja, primarno srčane insuficijencije i kongestivne srčane insuficijencije) bila je veća u grupi u kojoj je primenjivana kombinovana terapija dutasterida i alfa-blokatora, primarno tamsulosina, u odnosu na grupu u kojoj nije primenjivana kombinovana terapija. U navedena dva klinička ispitivanja, incidenca pojave srčane insuficijencije bila je niska (≤1%) i razlikovala se između kliničkih ispitivanja.

Uticaj na vrednost prostata specifičnog antigena (PSA) i dijagnostiku karcinoma prostate

Pre početka terapije lekom Datust mora se sprovesti digitalni rektalni pregled pacijenta, kao i drugi pregledi u cilju dijagnostike karcinoma prostate, uz periodično ponavljanje navedenih pregleda.

Koncentracija prostata specifičnog antigena (PSA) u serumu je važan faktor u otkrivanju karcinoma prostate. Primena dutasterida, nakon 6 meseci terapije, dovodi do smanjenja nivoa PSA u serumu muškaraca za približno 50%.

Neophodno je da se kod pacijenata na terapiji dutasteridom nakon primene leka u periodu od 6 meseci ustanovi nova inicijalna vrednost PSA. Nakon navedenog perioda, preporučuje se redovno praćenje vrednosti PSA. Svako potvrđeno povećanje vrednosti PSA kod pacijenata koji su na terapiji dutasteridom, može ukazati na postojanje karcinoma prostate (naročito karcinoma visokog stepena maligniteta) ili na lošu komplijansu i stoga mora biti pažljivo procenjeno, čak i ukoliko su navedene vrednosti PSA u okviru uobičajenog opsega vrednosti za muškarace, koji nisu na terapiji inhibitorima 5-alfa reduktaze . Prilikom interpretacije PSA vrednosti kod pacijenata koji su na terapiji dutasteridom potrebno je zahtevati rezultate prethodnih ispitivanja PSA vrednosti, radi poređenja.

Kada se ustanovi nova početna vrednost PSA, terapija dutasteridom ne utiče na primenu PSA kao testa koji može biti od pomoći u dijagnostifikovanju karcinoma prostate

Nivo ukupnog PSA u serumu se vraća na osnovnu vrednost najduže 6 meseci nakon prekida terapije. Odnos slobodnog i ukupnog PSA ostaje nepromenjen čak i pod uticajem dutasterida. Ukoliko se lekari odluče za korišćenje procenta slobodnog PSA kao parametra pri otkrivanju karcinoma prostate kod muškaraca podvrgnutih terapiji dutasteridom, nije neophodno prilagođavanje vrednosti.

Karcinom prostate i tumori visokog stepena maligniteta

Rezultati kliničkog ispitivanja (REDUCE studija) kod muškaraca sa povećanim rizikom od pojave karcinoma prostate pokazali su veću incidencu pojave karcinoma prostate Gleason-ovog skora 8-10 kod muškaraca koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo. Nije razjašnjena povezanost primene dutasterida i karcinoma prostate visokog stepena maligniteta. Potrebno je redovno pregledati pacijente muškog pola koji uzimaju terapiju dutasteridom u cilju procene rizika od pojave karcinoma prostate, uključujući i PSA testiranje .

Oštećenja kapsula

S obzirom na to da se dutasterid resorbuje preko kože, žene, deca i adolescenti moraju da izbegavaju kontakt sa oštećenim kapsulama . Ukoliko dođe do kontakta sa oštećenim kapsulama, potrebno je odmah oprati sapunom i vodom predeo kože koji je bio u kontaktu sa sadržajem kapsule.

Oštećenje funkcije jetre

Nije ispitana primena dutasterida kod pacijenata sa oboljenjem jetre. Dutasterid treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre 

Neoplazija dojke

Karcinom dojki je prijavljen kod muškaraca koji su primenjivali dutasterid tokom kliničkih ispitivanja i u toku post-marketinškog praćenja. Neophodno je da lekari upozore pacijente koji su na terapiji ovim lekom da obavezno prijave svaku promenu na tkivu dojke, kao što su kvržice ili pojave curenja, iscedka iz bradavica. Međutim, ne postoji jasna povezanost između dugotrajne primene dutasterida i karcinoma dojke kod muškaraca.

Lek Datust sadrži lecitin (soja). U slučaju alergije na kikiriki ili soju (kikirikijevo ili sojino ulje), pacijent ne sme se koristiti ovaj lek .

Za informacije o smanjenju nivoa PSA u serumu u toku terapije dutasteridom i smernicama za otkrivanje karcinoma prostate

Uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dutasterida

Istovremena primena sa CYP3A4 i/ili P-glikoprotein inhibitorima:

Dutasterid se metaboliše u visokom stepenu. In vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam dutasterida katalizovan sa CYP3A4 i CYP3A5. Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorima. Ipak, u populacionoj farmakokinetičkoj studiji, koncentracije dutasterida u serumu bile su u proseku 1,6 do 1,8 puta veće kod malog broja pacijenata koji su istovremeno lečeni verapamilom ili diltiazemom (umereni inhibitori CYP3A4 i inhibitori P-glikoproteina) u poređenju sa ostalim pacijentima.

Dugotrajna, istovremena primena dutasterida sa lekovima koji su snažni inhibitori enzima CYP3A4 (kao što su ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol koji se primenjuju oralnim putem) može povećati koncentraciju dutasterida u serumu. Malo je verovatna dalja inhibicija 5-alfa reduktaze pri produženoj izloženosti dutasteridu. Međutim, ukoliko dođe do pojave neželjenih dejstava, potrebno je razmotriti mogućnost smanjenja doznog intervala dutasterida. U slučaju enzimske inhibicije, dugo poluvreme eliminacije može se dodatno produžiti i može biti potrebno više od 6 meseci istovremene terapije do ponovnog postizanja stanja dinamičke ravnoteže.

Primena 12 g holestiramina jedan sat nakon primene pojedinačne doze dutasterida od 5 mg nije uticala na farmakokinetiku dutasterida.

Uticaj dutasterida na farmakokinetiku drugih lekova

Dutasterid nema uticaj na farmakokinetiku varfarina ili digoksina. Iz navedenog se može zaključiti da dutasterid ne inhibira/indukuje CYP2C9 niti transportni P-glikoprotein. Studije interakcija in vitro ukazuju da dutasterid ne inhibira enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ili CYP3A4.

In vitro, dutasterid se ne metaboliše putem izoenzima citohroma P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i CYP2D6.

U malom ispitivanju na zdravim muškarcima (N=24) u trajanju od dve nedelje, nije primećen uticaj dutasterida (dnevna doza 0,5 mg) na farmakokinetiku tamsulosina ili terazosina. U navedenom ispitivanju nisu primećene farmakodinamske interakcije.

Primena dutasterida je kontraindikovana kod žena.

Trudnoća

Kao i drugi inhibitori 5-alfa reduktaze, dutasterid inhibira konverziju testosterona u dihidrotestosteron i može, ukoliko ga upotrebi žena koja nosi fetus muškog pola, sprečiti razvoj spoljašnjih genitalija fetusa . Pronađene su male količine dutasterida u spermi pacijenata koji primenjuju 0,5 mg dutasterida dnevno. Nije poznato da li će doći do pojave neželjenih dejstava na fetus muškog pola ukoliko je majka izložena spermi pacijenta koji je na terapiji dutasteridom (rizik je najveći tokom prvih 16 nedelja trudnoće).

Kao i kod svih inhibitora 5-alfa reduktaze, ukoliko je partnerka pacijenta koji je na terapiji dutasteridom u drugom stanju ili postoji mogućnost da je u drugom stanju, preporučuje se upotreba kondoma radi sprečavanja kontakta partnerke sa spermom pacijenta.

Dojenje

Nije poznato da li se dutasterid izlučuje u majčino mleko.

Fertilitet

Postoje izveštaji o uticaju dutasterida na karakteristike sperme (smanjenje broja spermatozoida, zapremine sperme i pokretljivosti spermatozoida) kod zdravih muškaraca. Ne može se isključiti mogućnost smanjenja plodnosti kod muškaraca.

Na osnovu farmakodinamskih svojstava dutasterida, ne očekuje se da terapija dutasteridom utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama.

Lek Datust se može primeniti kao jedini lek u terapiji ili u kombinaciji sa alfa–blokatorom tamsulosinom (0,4 mg) 

Odrasli (uključujući starije pacijente)

Preporučena doza leka Datust je jedna kapsula (0,5 mg) jednom dnevno, primenjena oralnim putem.

Kapsulu treba progutati celu, ne žvakati je i ne otvarati, s obzirom na to da sadržaj kapsule može izazvati iritaciju orofaringealne mukoze. Kapsule se mogu primeniti uz obrok, ili nezavisno od obroka. Iako se u ranom stadijumu terapije može uočiti poboljšanje, može biti potrebno i do 6 meseci do postizanja odgovarajućeg terapijskog odgovora. Nije neophodno prilagođavanje doze kod starijih muškaraca.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije ispitan efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku dutasterida. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega 

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije ispitan efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dutasterida, stoga je neophodan oprez pri primeni leka kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre . Kontraindikovana je primena dutasterida kod pacijentata sa teškim oštećenjem funkcije jetre 

Primena dutasterida u monoterapiji

Kod približno 19% od ukupno 2167 pacijenata koji su uzimali dutasterid unutar perioda od dve godine u fazi III placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja, tokom prve godine terapije došlo je do pojave neželjenih dejstava. Većina neželjenih dejstava javila se u reproduktivnom sistemu i bila je blage do umerene težine. Nije došlo do promene profila neželjenih dejstava tokom naredne 2 godine u okviru produženih otvorenih kliničkih ispitivanja.

U dole navedenoj tabeli data su neželjena dejstva dobijena iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja. Navedena neželjena dejstva, evidentirana u kliničkim ispitivanjima, a procenjena od strane istraživača kao povezana sa primenom leka (sa incidencom većom ili jednakom 1%), javljala su se sa većom incidencom kod pacijenata koji su bili na terapiji dutasteridom u odnosu na placebo, tokom prve godine terapije. Neželjena dejstva tokom postmarketinškog praćenja dobijena su iz pojedinačnih postmarketinških izveštaja, stoga je prava incidenca nepoznata:

Veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1 000 do < 1/100), retka (≥ 1/10 000 do <

1/1 000), veoma retka (< 1/10 000), nepoznata (ne može biti procenjena na osnovu dostupnih podataka).

* Ovi neželjeni događaji su povezani sa primenom dutasterida (i kao monoterapije i u kombinaciji sa tamsulosinom). Ovi neželjeni događaji se mogu zadržati i nakon prekida primene terapije. Uloga dutasterida u perzistenciji ovih neželjenih događaja i nakon obustave primene leka nije poznata.

+ Uključuje osetljivost dojki i uvećanje dojki

Primena dutasterida u kombinovanoj terapiji sa alfa-blokatorom tamsulosinom

Podaci dobijeni iz četvorogodišnjeg kliničkog ispitivanja CombAT, u kom je poređena primena 0,5 mg dutasterida (n=1623) i 0,4 mg tamsulosina (n=1611) jednom dnevno kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji (n=1610), pokazali su da je incidenca neželjenih dejstava, procenjenih od strane istraživača kao povezanih sa primenom leka, tokom prve, druge, treće i četvrte godine terapije iznosila 22%, 6%, 4% i 2% tim redom, za kombinovanu dutasterid/tamsulosin terapiju, 15%, 6%, 3% i 2% za monoterapiju dutasteridom i 13%, 5%, 2% i 2% za monoterapiju tamsulosinom. Veća incidenca neželjenih dejstava u grupi kojoj je primenjena kombinovana terapija tokom prve godine terapije, bila je posledica veće incidence reproduktivnih poremećaja, uglavnom poremećaja ejakulacije, koji su primećeni u ovoj grupi.

Tokom prve godine CombAT kliničkog ispitivanja, prijavljena su neželjena dejstva navedena ispod, koja su procenjena od strane istraživača kao povezana sa primenom leka, sa incidencom većom ili jednakom 1%. Incidence pojave navedenih dejstava tokom četiri godine terapije prikazane su u sledećoj tabeli:

a Kombinacija = dutasterid 0,5 mg jednom dnevno i tamsulosin 0,4 mg jednom dnevno

b Srčana insuficijencija je skup prijavljenih događaja koji obuhvata: kongestivnu srčanu insuficijenciju, srčanu insuficijenciju, insuficijenciju leve komore, akutnu srčanu insuficijenciju, kardiogeni šok, akutnu insuficijenciju leve komore, insuficijenciju desne komore, akutnu insuficijenciju desne komore, insuficijenciju komore, kardiopulmonarnu insuficijenciju, kongestivnu kardiomiopatiju.

c Ovi neželjeni događaji su povezani sa primenom dutasterida (uključujući monoterapiju i kombinaciju sa tamsulosinom). Oni mogu biti prisutni i nakon prestanka terapije. Uticaj dutasterida na njihovo trajanje nije poznat.

d Uključuje osetljivost dojki i uvećanje dojki

Ostali podaci

REDUCE klinička studija pokazuje da je incidenca pojave kancera prostate Gleason-ovog skora 8-10, veća kod pacijenata koji su na terapiji dutasteridom u odnosu na one koji su primali placebo . Nije utvrđeno da li dutasterid ima efekat na smanjenje veličine prostate ili su faktori povezani sa kliničkim ispitivanjem uticali na rezultate navedene studije.

U kliničkim ispitivanjima i prilikom postmarketinškog praćenja prijavljena je pojava raka dojke kod muškaraca